Hooley, Otofaji!

(“Hooley” burada sevinç ünlemidir.)

Otofaji Nedir, Ne Değildir?

Otofaji (Autophagy), temel anlamda hücrenin geri dönüşüm mekanizmasıdır. Hücre içi makro moleküllerin ve organellerin çeşitli sebepler (yanlış katlanma, eskimiş olma, kullanılmama vb.) yüzünden parçalanması ve yapı taşlarının elde edilmesi (geri kazanım) ile sonuçlanan bir olaydır.

Otofaji ne değildir sorusunun cevabı ise biraz karışık. Şöyle ki, otofaji hakkındaki bir konuda iki farklı görüş mevcut: Birisi, otofajinin hücreyi ölüme götüren bir basamak olduğunu savunuyor; diğeri ise otofajiyi hücreyi ölümden kurtarmaya çalışan bir basamak olarak görüyor.

Yazması bile karışık oldu. Bunu yazının devamında konuşalım.

Otofaji Yeni mi?

Kısa cevap: Hayır.

Samimi cevap: Ben de son zamanlarda popüler olması nedeniyle yeni sanmıştım, fakat taaa 1962-63’lerde isimlendirilmiş. Sitrat çevriminin Nobel’inin 10 yıl ardından çalışılmış yani.

Biraz Anlat Bakalım Nasılmış

Otofaji başlığı adı altında üç tip mevcut:

  1. Makrootofaji
  2. Mikrootofaji
  3. Şaperon aracılı/aracılıklı otofaji

Üç tip mevcut fakat genellikle otofaji denildiğinde makro olan kastediliyor.

Makrootofaji, büyük ve kaba bir biçimde gerçekleşiyor. Geri dönüştürülmek istenen “şey”in etrafı çift tabakalı bir membran aracılığıyla sarılıyor ve o “şey” bu membranın içerisinde kalıyor. Artık bunun adı “otofagozom”. Daha sonra otofagozom, lizozom organeli ile birleşiyor ve yıkım işlemi başlıyor. Birleşme itibariyle adı “otolizozom”. Ve yıkım gerçekleşiyor… Bu otofagozom membranının farklı olma sebebi, “otofaji ile bağlantılı proteinler”. Atg denilen bu proteinler, otofajinin tanınması için büyük önem arz ediyor.

Kaynak: Devrim Öz Arslan, Gözde Korkmaz, Devrim Gözüaçık. Otofaji: Bir Hücresel Stres Yanıtı ve Ölüm Mekanizması

Kaynak: Devrim Öz Arslan, Gözde Korkmaz, Devrim Gözüaçık. Otofaji: Bir Hücresel Stres Yanıtı ve
Ölüm Mekanizması

Biraz daha detaylandırırsak, (mayada Atg8) memelilerde LC3; otofagozom kompleksinde yer alan bir proteindir. Zar uzaması aşamasında diğer proteinler de zar üstünde görev alırlar, fakat işlem bittiğinde diğer proteinler zardan ayrılırken LC3 ayrılmaz. Otolizozomda dahi zar üzerinde LC3 bulunur. Bu sayede otofajinin belirlenmesi LC3 aracılığıyla olur. Ek olarak lizozom sebebiyle ortamın düşük pH’lı olmasının da otofaji belirteci olduğunu unutmamak gerekir.

Mikrootofaji ise, sitoplazmik materyalin direkt olarak lizozom içerisine alınıp sindirilmesi olayıdır. Bu, ilkokuldan beri öğrendiğimiz şey sanırım.

Kaynak: Vikipedi. Chaperone-mediated autophagy.

Kaynak: Vikipedi. Chaperone-mediated autophagy.

Şaperon aracılı otofaji (CMA), diğerlerinden çok daha kompleks bir olay. CMA, yıkıma uğratılmak istenen substratın, hsc70 kompleksi tarafından tanınması ve lizozom membranı içine alınması ile gerçekleşiyor. Şemada görüldüğü üzere membran içine girerken katlanmış haldeki protein açılıyor.

Otofaji Ne İle Bağlantılı?

Kaynak: Eileen White, Janice M. Mehnert and Chang S. Chan. Autophagy, Metabolism, and Cancer.

Kaynak: Eileen White, Janice M. Mehnert and Chang S. Chan. Autophagy, Metabolism, and Cancer.

Otofaji çoğu şeyle bağlantılı. En başta, gereksiz ve büyük bir şeyleri parçalayıp yapı taşı ürettiği için homeostaziyi sağlamak için önemli. Yine aynı sebepten besin/enerji üretimi ile doğrudan bağlantılı. Öte yandan kanser, yaşlanma, enfeksiyon hastalıkları, tip 2 diyabet, hücre ölümü gibi olaylar otofaji, otofajiyi tetikleyen moleküller ve otofaji regülasyonu ile bağlantılıdır.

Ne Değildi?

Bu kısımda yanlış bilgilendirme yapmaktan çok korkuyorum, çünkü burası hala araştırılan bir alan. Ben de otofaji konusunda süper değilim. Bu kısmı bitirdikten sonra güzel bir alıntılama yapıp konuyu kapatacağım ve ne demek istediğimi anlayacaksınız.

Başlıyoruz:

1.Durum: Hücreyi ölüme götürecek bir sebep ortaya çıkar. Otofaji, hücreyi ölümden döndürmek için bu sebebi ortadan kaldırmaya çalışır. Otofaji yaptığı bu işlemle başarılı olur ve hücreyi tehdit eden etmen ortadan kaldırılır. Hücre hayatına devam eder.

2.Durum: Hücreyi ölüme götürecek bir sebep ortaya çıkar. Otofaji, hücreyi ölümden döndürmek için bu sebebi ortadan kaldırmaya çalışır. Otofaji başarılı olamaz, hücreyi tehdit eden etmen kahkahalarla gülmektedir. Hücre intihar edip ölür.

Bu, otofajinin kahraman olduğu taraf için geçerlidir.

Öte yandan yapılan deneysel araştırmalar sonucu, bir hücrenin ölüme gidecekse apoptozu baskılansa dahi hücrenin otofajik ölüme gittiği gözlenmiştir. Bu durumda otofaji hücreyi kurtaramadı mı, yoksa hücrenin ölmesine mi sebep oldu? Bu tarafa bir başka kanıt da programlı hücre ölümüne yol açtıkları tartışmasız olarak kabul edilen bazı proteinlerin otofajik hücre ölümünü tetiklemesi ve hücrelerin hayatta kalmasını sağlayan bazı proteinlerin otofajiyi baskılamasıdır.

Alıntımı da yapayım ve olayı sonlandırayım. Umarım keyif almışsınızdır.

Özellikle son on yılda yapılan çalışmalar ve otofaji hakkında moleküler düzeyde elde edilen bilgiler, hücre ölü- münün nasıl kontrol edildiği konusundaki bakış açımızı değiştirmiştir. Bütün bu bilgi birikimi halen karmaşık bir tablo ortaya koymaktadır. Otofaji bazı koşullarda hücrenin strese direncini artırmakta ve hayatta kalmasına yol açmaktadır. Buna karşın, bazı koşullarda, otofajik aktivite ölümle birlikte seyretmektedir. Hatta bu durumda otofajinin ilaçlar tarafından ya da genetik olarak bloke edilmesi, hücrenin yaşama şansını artırmaktadır. Üstüne üstlük, otofaji ile apoptoz arasında da karmaşık ilişkiler söz konusudur. Bütün bu çalışmalar, bir hücre içi yıkım ve geri dönüşüm mekanizması olan otofajinin, nasıl olup da hücre ölümüne yol açtığı konusunu ancak kısmen açıklığa kavuşturmaktadır. Bu durum, otofaji ve hücre ölümü ile uğraşan biliminsanlarını bölmekte, toplantılarda ve literatürde hararetli bilimsel tartışmalara yol açmaktadır. Otofaji ve otofajik hücre ölümünün moleküler mekanizmaları konusunda daha fazla ve ayrıntılı bilgi sahibi olunması, özellikle otofaji regülasyonu ve otofaji tarafından hücrelerin nasıl öldürüldüğü konularının açıklığa kavuşturulması, bu tür tartışmaların uzlaşma ile sonuçlanması için gereklidir. Unutmamak gerekir ki, biyolojik sistemler, milyonlarca yıllık evrim sonucunda ve ihtiyaçlar doğrultusunda ortaya çıkmışlardır, bu nedenle karmaşık olmaları doğaldır. Şu an elimizde olan kısmi bilgilerle, karmaşık sistemleri basit kurallarla dayandırarak açıklamaya çalışmak ve hatta önyargı sahibi olmak bir hata olacaktır.

(Kaynak: Devrim Öz Arslan , Gözde Korkmaz , Devrim Gözüaçık. Otofaji: Bir Hücresel Stres Yanıtı ve Ölüm Mekanizması. Acıbadem Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi Cilt: 2 • Sayı: 4 • Ekim 2011.)

Özel Teşekkür

Ali Burak Özkaya’ya değerli vaktini bana ayırıp bu konuyu öğrenmemi sağladığı için çok teşekkür ederim.

İleri Okuma ve Kaynakça

  1. Devrim Öz Arslan , Gözde Korkmaz , Devrim Gözüaçık. Otofaji: Bir Hücresel Stres Yanıtı ve Ölüm Mekanizması. Acıbadem Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi Cilt: 2 • Sayı: 4 • Ekim 2011. http://research.sabanciuniv.edu/17390/1/pdf_AUD_97.pdf
  2. Devrim GÖZÜAÇIK. Otofaji ve Sinyal Yolakları. http://research.sabanciuniv.edu/17530/1/Otofaji_ve_Sinyal_Yolaklar%C4%B1-_GOZUACIK.pdf
  3. Wikipedia – Autophagy. https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagy
  4. Wikipedia – Chaperone-mediated autophagy. https://en.wikipedia.org/wiki/Chaperone-mediated_autophagy
  5. Eileen White, Janice M. Mehnert and Chang S. Chan. Autophagy, Metabolism, and Cancer. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0490 Published November 2015. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/22/5037
  6. Autophagy Database. http://www.tanpaku.org/autophagy/
  7. Angeleen Fleming, Takeshi Noda, Tamotsu Yoshimori & David C Rubinsztein. Chemical modulators of autophagy as biological probes and potential therapeutics. doi:10.1038/nchembio.500 http://www.nature.com/nchembio/journal/v7/n1/full/nchembio.500.html
  8. Thanh Ngoc Nguyen, Benjamin Scott Padman, Joanne Usher, Viola Oorschot, Georg Ramm, Michael Lazarou. Atg8 family LC3/GABARAP proteins are crucial for autophagosome–lysosome fusion but not autophagosome formation during PINK1/Parkin mitophagy and starvation. DOI: 10.1083/jcb.201607039 http://jcb.rupress.org/content/early/2016/11/18/jcb.201607039
  9. Sharon Gorski. Roles of macroautophagy in Drosophila development. http://www.bcgsc.ca/project/roles-of-macroautophagy-in-drosophila-development

Reklamlar